Fry (con la voz de Billy West) era un repartidor de pizza de 25 años de edad cuya vida no tenía rumbo. Después de congelarse accidentalmente en la noche de Año Nuevo de 1999, despertó mil años más tarde con la oportunidad de comenzar de nuevo en un futuro lleno de extraterrestres extraños y robots malhumorados. Ahora trabaja para Planet Express, un servicio de mensajería intergaláctica que transporta paquetes a los cinco cuadrantes del universo.
Sus compañeros incluyen el capitán de la nave de Planet Express, Leela, una hermosa chica extraterrestre de un solo ojo que puede romperle la cara  a cualquiera (a pesar de su profunda y reflexiva percepción de las cosas); y Bender, un robot con muchas fallas humanas, incluyendo problemas como alcoholismo, tabaquismo, cleptomanía y una debilidad por pornografía robótica (que consiste básicamente de diagramas de circuitos). También a bordo se encuentran el profesor Farnsworth, un científico loco cuyas ideas rayan entre la genialidad y la locura total; Hermes Conrad (con la voz de Phil LaMarr), un burócrata retirado cuya frialdad hacia la tripulación se equilibra con su preocupación por sus vidas, pero solamente porque no quiere llenar toda una pila de informes sobre "muertos durante la entrega" si no regresan de su misión; y Amy Wong, la pasante de la tripulación, cuyas labores incluyen ser linda y ser la novia del Teniente Kif Kroker.

 

Fry

Fue congelado criogénicamente por accidente a principios del Año Nuevo de 2000, y estuvo congelado hasta el año 3000. Siendo un inadaptado social en el siglo XX, se adapta a la vida del siglo XXXI con facilidad tras encontrar empleo fuera del campo de la pizza a domicilio y establecerse en el armario de Bender en el edificio de apartamentos Robot Arms. Generalmente de menor inteligencia que el resto, en ocasiones tiene momentos brillantes. Casualmente, también es su propio abuelo, pues viajó atrás en el tiempo y puso accidentalmente a su abuelo en peligro durante su servicio militar después de la Segunda Guerra Mundial. Apenada, su abuela se encaprichó de él. El cerebro de Fry funciona en un registro de ondas cerebrales diferente al de los seres sensibles normales, lo que hace que no se vea afectado por los cerebros volantes y le permite derrotarlos dos veces, esto ya que Fry es su propio abuelo, hecho consumado en un viaje al pasado. Fry está enamorado de Leela, y aunque ha logrado conquistarla cuatro veces (una cuando se infectó de gusanos parásitos al comer un sandwich de ensalada de huevo caducado que le mejoraron drásticamente, otra cuando movió las estrellas para ella, otra en un Universo paralelo, cuando la invita a cenar (en éste inventó que tenía una cita con un fantasma) y otra cuando le ganó las manos al diablo-robot en una apuesta a la ruleta y le escribió una opera en el holofónoro), cualquier sentimiento por parte de ella es (aparentemente) temporal y pronto se invierte, y sus avances son por lo demás constantemente rechazados.

Leela

La capitana de la nave, y normalmente el miembro más disciplinado de la tripulación de Planet Express. 

Durante la mayoría de la serie creyó que era una huérfana alienígena, y deseó conocer sus orígenes. 

Más tarde se revela que es hija de unos mutantes de alcantarilla en lugar de alienígenas. 

Domina las artes marciales y es perseguida sin fin por Zapp Brannigan, con quien una vez tuvo una aventura.

Bender

Un robot bocazas, borrachín y misántropo (frase célebre: «¡Díselo a mi brillante culo metálico!») fabricado en el «corazón de los Estados Unidos»: Tijuana (México). Viola frecuentemente las Tres Leyes de la Robótica. Lo único a lo que teme es a un abrelatas eléctrico de tamaño industrial. También es conocido por cantar música folk descontroladamente cuando se le expone a un campo magnético significativo (dado que los grandes imanes inhiben su unidad de inhibición), pero es capaz de llevar corbatines y barbas postizas magnéticos. De acuerdo con un episodio, la palabra que más usa es «culo» y la que menos «antigüedad». En el episodio Amor sin dobleces Bender afirma que sólo tiene 4 años de edad. Fue creado en la fábrica de Robots de Mamá, donde se graduó, trabajando posteriormente como doblador de vigas. También es el mejor amigo de Fry. Ambos se conocieron en la cola para entrar en una cabina de suicidio, aunque Fry creía que era una cabina de teléfono.

Profesor Hubert Farnsworth

El tatara tatara...tatara sobrino de Fry, que dirige Planet Express. Con 160 años, el Profesor usa gafas cómica y exageradamente gruesas, suele caminar torcido y olvida con frecuencia a quien o de qué estaba hablando. 

Farnsworth es un científico loco cuyas invenciones resultan de utilidades variable. Lleva muchos años enfrentado con su antiguo alumno el profesor Wernstrom. Su frase célebre favorita es «¡Buenas noticias para todos!» y «¡Por Jesús zombi!». Por lo general sus ojos nunca aparecen en pantalla. Aprendió a leer por sí mismo cuando aún llevaba pañales (a los 8 años) en el barrio más nerd de Nueva Nueva York, Hell's Laboratory.